《瑪麗蘇遇上杰克蘇》講述了十八線女藝人艾瑪(祁琪飾)、金牌婚介顧問牛蘇蘇(李雨奚飾)、天才美少女荔枝(李穎飾)三個秉持著不同的愛情理論、生活態度的女人，因機緣巧合住在了一起，從日常互懟到鐵桿閨蜜的故事。更有青梅竹馬漫畫暖男蘇志煥（劉以豪飾）、海龜精英霸道總裁高立森（鐘駿勝飾）、花樣美男唐唐（黃宏軒飾）、禁欲系男神李克力（劉道玄飾）、玩世不恭花痞男蔣摩杰（婁茗森飾）等包攬腐女們各種口味的全能型男組合攜帶滿分撩妹技能強力加入。三女和五男親密過招，分分鐘都在上演無厘頭跨次元的多幕劇。